支持将聚乙二醇干扰素作为一线治疗的理由是治疗48周有价值，不产生耐药性和在一个疗程治疗后产生持久HBeAg和HBsAg应答的高度可能。但在多数研究中，基于干扰素治疗在高水平HBV病毒血症病人中的疗效欠佳，与多数口服药相比，干扰素抑制HBV-DNA较不明显。赞成用口服药的医师强调病毒抑制的深度与良好的血清学、生化和组织学转归直接相关，HBV-DNA抑制与耐药性的出现间呈负相关。与用拉米夫定治疗1年相比，用聚乙二醇干扰素治疗1年更有可能获得持久HBeAg、HBsAg和HBV-DNA应答。但用较长疗程的口服药可获得相同的疗效，作用更强的新型口服药可在1年获得相似的HBsAg应答，没有干扰素和注射相关的副作用，也无需较贵的实验室监测和临床监测。此外，新型口服药治疗数年不伴有耐药性或耐药性可忽略不计。此外，在HBeAg阴性病人中，少数病人用干扰素治疗后HBV-DNA抑制作用较持久，随时间推移HBV-DNA抑制作用逐渐减弱。因为聚乙二醇干扰素对低水平HBV-DNA、高水平ALT和A基因型病人往往更有效，有些专家赞成这些病人的一线治疗用聚乙二醇干扰素。但在HBV-DNA水平低、ALT水平高的病人中，口服药亦更有效。此外，在终局性临床试验中，A基因型有利于对聚乙二醇干扰素α-2b（但不是聚乙二醇干扰素α-2a）产生HBeAg应答；聚乙二醇干扰素α-2b研究没有纳入只用核苷的治疗组。在所有可能性中，A基因型有利丁HBeAg血清转化，与采用的治疗类型无关。最后，因为在有限的治疗期内有获得临床终点的适度优势，一此专家主张将聚乙二醇干扰素作为较年轻病人的一线治疗，以避免对他们治疗很多年。但初始聚乙二醇干扰素治疗只使一小部分病人不必长期口服治疗，在较年轻病人中耐受性同样重要（如不更重要的话）。最终，令人信服的论据既支持注射药，又支持口服药，选择常常取决于医师和病人的偏好。